中山大学中山医学院教授张宏波团队与英国桑格研究所教授Sarah Teichmann团队合作，建立了首个人类肢体发育的单细胞时空图谱并解析关键调控机制。近日，相关成果在线发表于《自然》。
“我们基于单细胞转录组学和空间转录组学技术建立的首个人类肢体发育单细胞图谱，解析了从肢体发生早期到形态完全形成的细胞演变路径和细胞空间位置决定过程。”论文共同通讯作者张宏波对《中国科学报》表示。
“四肢发育异常是全球报告最多的出生综合征之一，全球大约每500个新生儿即可发现一例。”论文共同第一作者、张宏波团队博士后王帅玉表示，发育过程中四肢的形成并非一蹴而就，而是经历了复杂的细胞演变过程。
据王帅玉介绍，在胚胎发育第四周末，四肢仅以简单的几乎均一细胞团形状凸起出现在身体两侧；到了第八周，细胞团已经完全分化，形成具有复杂解剖结构的四肢，以及完整的手指和脚趾。上述过程依赖细胞之间非常迅速而精确的协调，任何微小扰动都可能产生显著的下游效应。
肢体发育涉及细胞命运决定和空间位置形成两个经典发育问题，长期以来是发育生物学的重要模型。在对小鼠、鸡等模式动物的研究中，一系列基本问题已经得到初步阐释。然而，囿于技术和伦理限制，人类肢体形成的基本过程，如详细的细胞演变路径、决定细胞命运的关键基因与疾病的联系等尚未有研究。“更重要的是，模式动物的肢体形成机制与人类有多大的相似性，以及多大程度上可以用于人类再生医学实践亦长期存疑。”论文共同第一作者、张宏波团队博士后张宝表示。
该研究利用肢体发育过程中细胞演变过程的连续性，从多个时期不同个体取样，绘制了人类肢体发育细胞连续演变图景并解析其关键调控机制。利用单细胞时空图谱，研究人员能够追踪在特定时间和区域产生的细胞类型，鉴定新的细胞类型，详细刻画相应细胞类型激活的特定基因表达程序。这些基因表达模式对正在生长的四肢通常具有重要调节作用。
张宏波表示，研究清晰揭示了构成手指和脚趾的原始细胞类型如何以不同的方式将自身排列成指和趾的雏形，确定了相应细胞类型的特异表达基因。当这些基因的表达不遵循既定模式时，将导致短指和多指等发育异常。
研究人员重点分析了构成肢体的骨骼肌，以及由肢体间充质细胞发育形成的组织类型的细胞发育模式，还同步获得了小鼠四肢发育的单细胞转录组数据，发现在四肢发育的许多方面，人类和小鼠之间具有极高相似性。
